Hoofdbeeld Stichting Zie

KCNT1-gen

Epilepsie en mutaties in het KCNT1-gen

(Van Boudewijn Gunning, neuroloog Stichting Epilepsie Instellingen Nederland en afd. Genetica UMC Utrecht)

Mutaties in het KCNT1 gen kunnen de oorzaak zijn van twee vormen van epilepsie die sterk van elkaar verschillen:

  • Epileptische encefalopathie van de vroege kinderleeftijd met maligne migrerende focale aanvallen (MMFSI).
  • Nachtelijke frontaalkwabepilepsie (NFLE).

Bij 39% van de kinderen met MMFSI wordt een KCNT1 mutatie gevonden. Hoe vaak KCNT1 de oorzaak is bij NFLE is nog niet bekend. De ontdekking van deze genmutatie heeft de afgelopen jaren heel wat kinderen met een ernstige epilepsie een diagnose opgeleverd. Dit heeft tot gevolg dat meer en meer bekend wordt over deze epilepsie en over de leer- en gedragsproblemen die er bij voorkomen. Ouders en professionals van over de hele wereld zoeken contact met elkaar om meer te weten te komen over behandelingen die voor de epilepsie bij deze kinderen de meeste kans van slagen hebben. Zo zijn er bijv. nog weinig meldingen van behandelingen met cannabidiol bij deze kinderen, maar zal dat aantal met de tijd vast toenemen.

Wat is het KCNT1 gen?
Het KCNT1 gen bepaalt hoe de kaliumkanalen in hersencellen werken. Deze kanalen kunnen kalium doorlaten en zorgen er voor dat de elektrische lading in die cellen na ontlading weer op rustniveau terugkeert. Daarmee spelen ze een rol bij epilepsie. Aanvallen ontstaan immers door een overmatige ontlading van hersencellen in de hersenschors.

Kinidine
Kinidine is een medicijn dat gebruikt wordt bij de behandeling van boezemfibrilleren. Omdat het aangrijpt op de kaliumkanalen zijn in de VS een meisje met NFLE en twee kinderen met MMFSI er mee behandeld[1]. Soms sloeg het aan, soms ook helemaal niet. Waarschijnlijk hangt dit af van het effect met het type KCNT1 mutatie. Ook zijn er risico’s aan verbonden: kinidine werkt ook op de kaliumkanalen in het hart en kan langs die weg hartritmestoornissen doen ontstaan. Er is daarom onderzoek nodig, voordat kinidine toegepast kan worden bij patiënten met ADNFLE of MMFSI. Veel afdelingen Genetica doen onderzoek naar medicijnen die goed aansluiten bij wat niet goed functioneert door het genetisch defect.

MMFSI
Kinderen met MMFSI ontwikkelen epilepsie voor de leeftijd van zes maanden en hebben tot dat moment een normale ontwikkeling. Het gaat om bijna continu van de ene naar de andere hersenhelft migrerende focale aanvallen, multifocale ontladingen in het EEG en een toenemende ontwikkelingsachterstand. Doorgaans lukt het niet om met medicatie een acceptabele aanvalscontrole tot stand te brengen, het effect van ketogeen dieet en nervus vagus stimulatie valt tegen. Sommige kinderen vinden baat bij de volgende medicatie: bromide, levetiracetam, rufinamide of een combinatie van stiripentol en clonazapem.[2] Er is één melding van een zuigeling die baat vond bij cannabidiol.[3] Van de kinderen met MMFSI die hierop zijn onderzocht heeft 39% een KCNT1 mutatie. Daarmee is KCNT1 de belangrijkste oorzaak van MMFSI (andere oorzaken zijn bijv. mutaties in de genen SCN2A en SCN1A).

NFLE
Als oorzaak van NFLE zijn verschillende genmutaties mogelijk: onder meer CHRNA4, CHRNB2, DEPDC5, ringchromosoom 20 en KCNT1. De epilepsie van kinderen met NFLE is met medicatie doorgaans slecht onder controle te krijgen. Omdat het om focale aanvallen gaat ziet de kinderneuroloog ze vaak als een mogelijke kandidaat voor epilepsiechirurgie. Op het moment dat een genetische oorzaak wordt gevonden als oorzaak van NFLE valt epilepsiechirurgie als behandelmogelijkheid meestal af. Door de kenmerken van kinderen met NFLE op basis van KCNT1 met elkaar te vergelijken, is een steeds duidelijker beeld ontstaan.[4] De nachtelijke frontale aanvallen beginnen gemiddeld op de leeftijd van 9 jaar (met een range tussen 1 en 15 jaar oud). Er is bij deze kinderen vaak sprake van leerproblemen (waaronder ontwikkelingsstagnatie) en van ADHD of angst/ depressieve klachten. Soms komt NFLE of MMFSI (op basis van KCNT1) in de familie voor.

Epilepsiebehandeling
Er is nog niets gepubliceerd over epilepsiebehandelingen die kansrijk zijn bij kinderen met NFLE op basis van KCNT1. Van de vijf mij bekende kinderen met een NFLE op basis van KCNT1, is er één met een acceptabele aanvalscontrole (dankzij oxcarbazepine). De andere vier hebben allemaal een NVS. Twee hebben die lang genoeg om het effect te beoordelen (ze vinden er duidelijk baat bij). Over het geheel genomen valt op dat de kinderen vaak baat vinden bij natriumkanaalblokkers (fenytoïne, carbamazepine, oxcarbazepine), ook wel bij levetiracetam. En bij één kind perampanel. De aantallen zijn te klein om conclusies aan te verbinden. Door samenwerking met het buitenland proberen wij daar verandering in te brengen.

Samenvattend zijn kinderen met MMFSI of NFLE op basis van een KCNT1 mutatie in Nederland geen eenlingen meer. Door samenwerking met het buitenland wordt er gezocht die meer uitzicht geven op het bereiken van een acceptabele aanvalscontrole. Bij NFLE wordt dat een enkele keer ook bereikt.

 

Oproep: mensen gezocht met KCNT1-genmutatie

Wij, Anita Noordhoff en Claudia de Leeuw, hebben de handen ineen geslagen om met hulp van dr. Gunning, de neuroloog van onze beide zoons van 17 respectievelijk 13 jaar, een groep te starten van ouders  met een kind met mutaties in het KCNT1-gen. Deze genafwijking zorgt bij onze beide zoons voor nachtelijke frontaalkwabepilepsie. Omdat deze vorm van epilepsie moeilijk onder controle te krijgen is met medicatie, NVS of het ketogeen dieet zijn we op zoek naar mogelijkheden voor een betere behandelmethode, bijvoorbeeld door behandeling met cannabidiol. Wij zijn benieuwd naar de ervaringen van anderen met deze problematiek. Ook volwassenen of vertegenwoordigers van patiënten met deze genmutatie wordt gevraagd hun ervaringen te delen.

Ben jij ouder van een kind met een KCN1-mutatie? Laat het ons weten via het volgende mailadres: anitanoordhoff@gmail.com. Uiteraard zullen wij vertrouwelijk met de gegevens omgaan.

 

 

 

 

[1] Bearden 2014; Mikati 2015

[2] Coppola 2013

[3] Saade 2015

[4] Møller 2015